同济大学科研团队找出肿瘤细胞“帮凶”

肿瘤耐药是导致肿瘤治疗失败的主要因素之一，解决肿瘤的耐药性是提高肿瘤治疗效果的关键。为解析肿瘤的耐药性的分子机制，研究团队首先通过分析癌症基因组图谱数据库，发现了催化乳酸产生的关键代谢酶——乳酸脱氢酶A低表达与HR下调显著相关，暗示乳酸或者乳酸化修饰可能参与了HR的调控。进一步研究发现，提高细胞的乳酸化水平，可以促进HR修复，导致肿瘤细胞对化疗药物耐受。

在分子机制方面，团队发现，MRE11（一种核酸酶，对起始DNA末端切割和同源重组修复具有重要的调控作用）能在乙酰转移酶CBP的催化下发生很强的乳酸化修饰。通过筛选和质谱分析，证实K673是MRE11发生乳酸化修饰的位点。此外研究还发现，高水平的MRE11K673乳酸化修饰促进了MRE11与DNA的结合，从而促进了DNA末端切割和同源重组修复导致化疗耐药。使用特异性的小分子多肽靶向抑制MRE11K673乳酸化修饰，能够显著增强铂类或PARP抑制剂化疗药物对肿瘤的杀伤效果。这些结果表明，抑制MRE11K673乳酸化修饰是一种潜在的提高化疗效果的策略。

总的来说，该研究揭示MRE11蛋白乳酸化修饰在代谢介导肿瘤耐药中的关键作用，并且为靶向DNA修复联合化疗治疗肿瘤提供了新的理论基础和潜在靶点。